Proenkephalin nan likid sefalo-rachidyen an kòm yon byomarkè pou maladi Huntington premotè a

Tit atik la se, Likid Serebral ak Zòn Retounen Proenkefalin Predi Atrofi Striatal Plizyè Dizèn Ane Anvan Dyagnostik Motè Klinik nan Maladi Huntington. Mena, [00:01:00] Felisitasyon pou atik ou a, epi mèsi anpil paske ou te vin jwenn nou jodi a.

Doktè Mena Farag: Mèsi pou envitasyon an ak pou envite m nan Podcast Sosyete Twoub Movement la, Eduardo.

Doktè Eduardo de Pablo-Fernandez: Bon, jis anvan nou te plonje nan atik ou a, kisa proenkephalin ye e ki jan sa lye ak fizyopatoloji maladi Huntington an?

Doktè Mena Farag: Kidonk, nou konnen ke klinikman maladi Huntington an prezante kòm yon triyaj defisyans motè pwogresif, deklinasyon mantal, ak twoub newopsikyatrik ak yon aparisyon a laj, tipikman nan mitan laj majè. Malgre ke ak yon varyabilite entè-endividyèl konsiderab ak nan nivo newopatolojik la, sepandan, maladi Huntington an defini pa yon newodejenerasyon selektif rejyonal bonè.

Newòn striatum ak newòn mwayen epineux yo reprezante popilasyon newòn ki pi vilnerab la. Epi atrofi striatal la se pami youn nan premye rezilta imajri ak post-mortem ki pi konsistan nan maladi a. Epi nan striatum sa a, newòn chemen endirèk la patikilyèman vilnerab. Newòn sa yo [00:02:00] karakterize pa sèlman pa fenotip GABAergic yo, men tou pa ekspresyon newopeptid ki sòti nan enkefalin.

Kidonk, proenkephalin, oubyen PENK, se prekisè ankefalin yo epi li trè rich nan chemen endirèk la, ki pwojte nan globus pallidus striatum lan, epi done transkripsyon bèt ak moun demontre ke ekspresyon PENK konsantre nan gangliyon bazal yo e sa sipòte espesifikasyon byolojik nan sikui striatal la. Epi anvan travay sa a, etid post-mortem ak Huntington yo te montre yon kontni ankefalin redwi atravè nikleid gangliyon bazal la, ki sijere ke ta ka gen yon pèt disfonksyonèl bonè nan newòn ki eksprime ankefalin. Epi rezilta sa yo vrèman bay yon rasyonèl mekanistik solid pou PENK kòm yon byomarkè kandida pou vilnerabilite striatal nan HD.

Pandan senk dènye ane yo, te gen etid kwa-seksyonèl ki te montre ke PENK ka mezire yon fason fyab nan likid serebral ak epinyè a, e se likid serebral ak rfluwo-sèfalo-rachidyen an. [00:03:00] Konsantrasyon PENK yo toujou redwi nan maladi Huntington, e rediksyon sa yo te aktyèlman replike atravè gwoup endepandan, sa ki sipòte wòl li kòm yon byomarkè kandida pou etap maladi a.

Epi yon lòt bagay ki pa nòmal nan newoloji, konpare ak lòt maladi newodejeneratif, nivo PENK nan likid sefalo-rachidyen an (LCR) te pi ba nan moun ki gen maladi Huntington, pa sèlman konpare ak gwoup temwen yo, men tou ak lòt kondisyon newodejeneratif, tankou maladi Parkinson, maladi alzayme, ak ALS. Epi sa ki enpòtan, yo montre konsantrasyon PENK sa yo ki pi ba korele ak chay maladi a ak motè chanjman yo, sa ki sipòte tou enpòtans byolojik li nan patoloji maladi Huntington an.

Doktè Eduardo de Pablo-Fernandez: Kidonk, li sanble ou gen prèv pou sa ki sanble yon byomarkè ideyal. Li espesifik, li lye ak byoloji a. Li chanje sou tan. Li korele ak chanjman klinik yo e se sa etid ou a ap eseye demontre si sa a se yon byomarkè ki pi espesifik.

Epi nan etid ou a, ipotèz ou a se ke li ka [00:04:00] pi espesifik pase lòt makè newodejenerasyon ki te deja itilize nan moun ki gen maladi Huntington oswa plis jeneralman nan newodejenerasyon, tankou chèn lejè newofilaman. Epi tou ou konpare sa ak pwogresyon sou IRM lan epi tou pwogresyon sou etap byolojik maladi Huntington an.

Èske ou ka di nou yon ti kras plis sou ipotèz la ak rezilta etid sa a?

Doktè Mena Farag: Kidonk, malgre siyal ki montre ke sa te byen pwomèt nan etid yo jiskaprezan, te gen kèk twou enpòtan. Etid anvan yo te lajman kwa-seksyonèl. Yo te gen gwoup relativman piti oswa prensipalman manifeste klinikman, epi yo pa t aktyèlman adrese si CSF PENK chanje longitudinalman oswa gen rapò ak atrofi sèvo rejyonal la. Epi an patikilye espesifikite newo anatomik aktyèl CSF PENK kòm yon makè nan newodejenerasyon striatal pa t teste. Kidonk reyèlman objektif etid la se te evalye CSF proenkephalin kòm yon byomarkè byolojikman enfòme nan HD bonè [00:05:00] konsantre espesyalman sou gwoup etid jèn adilt HD ki poko kòmanse.

Se poutèt sa, nou vize envestige asosyasyon kwa-seksyonèl ak longitudinal ant konsantrasyon PENK nan likid sefalo-rachidyen (LCR) debaz ak newodejenerasyon espesifik nan rejyon an lè l sèvi avèk IRM estriktirèl. Kidonk, prensipal ipotèz nou an se te ke pi ba konsantrasyon PENK nan LCR debaz ta asosye avèk atrofi nan sèvo ki vin apre, sitou nan striatòm nan.

Epi nou menm tou, jan ou te di a, nou te chache konpare modèl rejyonal asosyasyon estriktirèl ki gen rapò ak PENK yo ak sa yo obsève pou lòt byomarkè byolikid ki te montre diferans gwoup ki gen rapò ak maladi, sitou limyè newofilaman, ke nou konnen reflete blesi newo aksonal ki pi global ak jeneralize.

Epi nou pale sou etapifikasyon ak potansyèl travay sa a pou l gen enpòtans pou stratifikasyon etap ak konsepsyon esè klinik. Kidonk sa a ta ka yon bon pwen pou prezante Sistèm Etapizasyon Entegre HD a oswa HD ISS, [00:06:00] ki se yon kad kle ki soutni enpòtans travay sa a.

Tradisyonèlman, estadifikasyon nan maladi kadyovaskilè (HD) te baze sou fenotip klinik, kidonk li te fè yon distenksyon jeneral ant maladi pre-manifest ak maladi manifeste. Epi byenke sa itil klinikman, apwòch sa a pa vrèman kaptire pwogresyon byolojik fondamantal ki vin anvan sentòm ki devlope yo. Se konsa, yo te devlope ISS HD a pou adrese limitasyon sa a lè yo bay yon kad inifye ki baze sou prèv ki kaptire istwa natirèl HD a atravè tout kontinyòm nan. Kidonk, gen kat etap nan ISS HD a epi travay nan papye sa a fondamantalman gen ladan patisipan ki soti nan Etid Jèn Adilt HD a ki nan etap zewo, ki te gen ladan. Patisipan ki te pòtè ekspansyon jèn ak penetrans konplè, men san okenn kalite chanjman byolojik detektab.

Premye etap la defini pa prèv byomarkè patoloji, epi li klase espesyalman pa mezi volimèt IRM yo rele dat IAM [00:07:00] atrofi epi dezyèm etap la kaptire aparisyon siy motè ak klinik sibtil, siy kognitif epi twazyèm etap la reflete yon bès fonksyonèl. Epi anpil nan esè klinik yo kounye a enskri patisipan ki nan dezyèm ak twazyèm etap HD ISS.

Epi konsa maladi a manifeste byen bonè. Epi kidonk anpil nan travay sa a ak anpil nan travay pou etid jèn adilt HD yo, tout baz li se reyèlman pou swiv premye chanjman byolojik yo nan gwoup ki pi bonè yo ki ta ka potansyèlman itilize pou enfòme konsepsyon esè prevantif.

Doktè Eduardo de Pablo-Fernandez: Sa se yon ekselan rezime, epi li trè enteresan ke etid ou a ap konsantre sou gwoup moun ki vrèman enteresan nan premye etap pwosesis maladi a. Èske ou ka di nou plis bagay sou gwoup moun ki te etidye yo epi tou sou metòd ou te itilize nan etid sa a?

Doktè Mena Farag: Natirèlman. Etid HD Young Adult la se yon gwoup obsèvasyonèl longitudinal jèn adilt ki pote ekspansyon jèn maladi Huntington an [00:08:00] epi ki an mwayèn gen anviwon 20 an depi dyagnostik motè klinik prevwa a. Epi yo te matche ak gwoup kontwòl ki pa afekte yo, ki te byen matche an tèm de laj, sèks, ak nivo edikasyon.

Se konsa, an reyalite, etid la te konsevwa epi dirije pa Pwofesè Sarah Tabrizi epi li te kòmanse an 2017. Epi li avèk, jiskaprezan, te gen de pwen tan. Nou fèk fini twazyèm pwen tan an. Epi entèval ki te genyen ant premye vizit la ak dezyèm vizit la te apeprè kat ane edmi.

Kidonk, gwoup la vrèman gen yon fenotip pwofon. Li te gen ladan evalyasyon multimodal tankou biofluid, echantiyon san ak likid epinyè. Avèk twa Tesla, egzamen klinik IRM, tès kognitif ak pwofilaj newopsikyatrik. Epi nou te genyen pandan kat ane edmi yo, nou te gen 103 patisipan ki te retounen pou swivi, epi nou te rekrite tou 23 nouvo patisipan. Epi an tèm de metòd yo, patikilyèman nan papye sa a [00:09:00] se sitou analiz ki baze sou biofluid imaj. Kidonk, pou analize estrikti sèvo a, nou te itilize jeyometri mòf ki baze sou voksel sèvo konplè a, ke yo rele VBM.

Kidonk sa vrèman vre, olye pou nou chwazi rejyon enterè davans, apwòch sa a pèmèt nou evalye volim matyè gri ak blan atravè tout sèvo a nan yon apwòch san patipri. Epi li enplike segmentasyon sèvo a an matyè gri, matyè blan ak likid epinyè. Epi nou itilize metòd etabli, metòd EBM pou mezire chanjman sijè a sou tan nan sèvo a.

Epi sou yon nivo voksèl, li pèmèt nou wè fondamantalman kat ekspansyon oswa kontraksyon tisi lokal ant premye pwen tan an ak dezyèm pwen tan an pou idantifye ki lè newodejenerasyon an ap fèt ak ki vitès. Epi apre sa, sa nou te fè se teste nivo likid debaz proenkephalin nan premye pwen tan an nan likid sefalo-rachidyen (LCR) epi tou nan plasma ak LCR NfL. Epi nou itilize sa yo pou [00:10:00] predi ki kote modèl espasyal ak mayitid atrofi a te jwenn. Epi nou ajiste sa a pou laj, sèks, entèval tan ant eskanè yo ak tou chay maladi a. Kidonk pwen kle a se reyèlman ke nou pa sèlman ap mande ki kote gwoup sa yo diferan nan yon sèl pwen tan, men nou ap mande ki kote nan sèvo a pèt pwoblèm t ap fèt sou tan epi si byomarkè byolikid debaz yo ka predi modèl espasyal ak mayitid pèt sa a.

Doktè Eduardo de Pablo-Fernandez: Epi jou byomarkè sa yo te montre modèl la, modèl anatomik atrofi a sou IRM lan.

Doktè Mena Farag: Kidonk, prensipal rezilta etid la se te ke PENK nan likid sefalo-rachidyen (LCR) nan kòmansman etid la te predi fòtman atrofi nan sèvo ak yon modèl prensipalman striatal oswa espasyal, espesyalman pi ba konsantrasyon PENK nan LCR te asosye avèk yon pi gwo pèt matyè gri longitudinal nan dat debaz la ak putamen an sou tou de bò yo ak chanjman korespondan nan matyè blan nan matyè blan peri striatal adjasan an. Epi asosyasyon sa yo rete [00:11:00] siyifikatif menm apre ajisteman pou chay maladi a, ki endike ke PENK bay enfòmasyon ki depase laj ak longè repetisyon CAG sèlman, ke nou konnen ki se faktè pwogresyon nan maladi Huntington.

Alòske NfL te montre yon pwofil espasyal byen diferan, konsantrasyon limyè nerofilaman nan likid sefalo-rachidyen an (LCR) ki pi wo nan kòmansman etid la te pi prediksyon chanjman global ak toupatou nan matyè blan ak chanjman difize nan matyè gri kortikal la. Distenksyon sa a byen koresponn ak sa nou konnen byolojikman sou NfL.

Paske nou konnen ke NfL se yon pwoteyin aksonal estriktirèl ki reflete blesi newo-aksonal global, alòske PENK sanble plis lye ak patoloji striatal. Sa ki te tou byen enteresan se te aktyèlman nou te wè kèk diferans ant NfL nan likid sefalo-rachidyen (LCR) ak nan plasma nan premye etap maladi sa yo.

Epi an tèm de analiz la, yon kalite NfL nan plasma debaz la te asosye avèk yon modèl pèt volim nan sèvo ki pi restriksyon [00:12:00], limite a ti gwoupman nan matyè gri kortikal la ki te byen diferan konpare ak sa nou wè ak NfL nan likid sefalo-rachidyen an. Epi rezilta sa a sijere patikilyèman ke petèt NfL nan plasma a ta ka mwens sansib pase NfL nan likid sefalo-rachidyen an pou detekte chanjman newodejeneratif bonè nan gwoup sa yo ki poko kòmanse.

Men kanmenm, li toujou itil epi itilize nan NFL nan kontèks sa a.

Doktè Eduardo de Pablo-Fernandez: Kidonk, jan ou te mansyone a, yo se byomarkè pou yon pwosesis yon ti jan diferan. Youn pi espesifik, yon lòt lyen ak newòn striatal yo. Yon lòt pi jeneral, ki jis reflete domaj newo aksonal yo. Ki jan byomarkè sa yo ka enfòme sou fizyopatoloji a ak pwosesis newodejeneratif la nan premye etap yo?

Èske nou ta dwe rete ak proenkephalin? Èske nou ta dwe itilize tou de pou nou gen enfòmasyon konplemantè? Ki sa ou panse de itilizasyon tou de byomarkè yo?

Doktè Mena Farag: Sa se yon, se yon bon kesyon vre, epi olye pou nou panse a yo kòm byomarkè konpetitif. Mwen panse yo reflete pwosesis maladi konplemantè. Kidonk PENK se plis yon siyal vilnerabilite newòn espesifik nan striatal la, tandiske NfL kaptire yon blesi aksonal newòn ki pi laj. Epi lè nou te aktyèlman gade etap maladi a, mwen te pale sou kijan gwoup la te sitou etap zewo nan premye etap anvan syans klinik la lè nou te fè koub operatè reseptè pou gade sansiblite PENK. Nou t ap konpare fondamantalman pou wè si PENK nan likid sefalo-rachidyen an sanble oswa si li te ka depase NfL nan distenge ant de etap sa yo. Epi nou konnen ke premye etap la defini pa prèv enplikasyon nan striatal la, kowòdone pèt atrofi putamen an.

Kidonk, li ta entwisyon byolojik ke byomarkè anrichi striatalman tankou PENK te kapab anfòm ak tranzisyon sa a. Epi pandan ke lè nou te fè sa, nou te montre ke PENK te aktyèlman pi siperyè pase NfL nan distenge etap en ak etap zewo. Epi [00:14:00] lè ou te konbine tou de byomarkè yo, te gen yon amelyorasyon modès nan pèfòmans diskriminatwa sa a.

Kidonk, mwen panse an jeneral, mwen panse youn nan defi ki pi enpòtan nan HD se ke, lè sentòm motè yo parèt, ka gen yon pèt newòn striatal sibstansyèl, lajman irevokabl, epi lè pa gen okenn siy klinik, pa egzanp, nan etap zewo ak en, siveyans maladi a reyèlman depann de mezi byolojik objektif.

Se la byomarkè byolojik ak neuroimajri yo antre an jwèt. PENK gen yon potansyèl patikilye nan kontèks sa a paske li reflete entegrite newòn striatal la epi li ta ka predi atrofi striatal nan lavni. Mwen panse ke tou de NfL ak PENK an konbinezon ofri yon imaj plis nuans ak byen fonde sou byoloji nan chanjman bonè maladi Huntington sa yo ki ap repete.

Doktè Eduardo de Pablo-Fernandez: Sa mennen nan pwochen kesyon mwen an. Donk, mwen konprann ke sistèm klasifikasyon byolojik maladi Huntington an, pwogresyon ant yon etap zewo lè pa gen okenn newodejenerasyon detektab [00:15:00] ak etap en lè pa gen okenn sentòm men prèv newodejenerasyon, sa a se itilizasyon demontre anjeneral ak IRM epi mwen konprann ke se pa ki byomarkè ki enkli nan sistèm klasifikasyon sa a. Donk, an tèm de esè klinik nan lavni, ki jan ou panse rezilta etid ou a ak an jeneral byomarkè sou NfL ak proenkephalin ak lòt byomarkè mouye potansyèl yo, ki jan ou panse yo pral enfòme konsepsyon esè klinik yo? Ki jan ou wè rezilta ou yo pral itilize nan fiti prè?

Doktè Mena Farag: Sa se yon bon kesyon vre. Soti nan yon kalite planifikasyon pou konsepsyon esè klinik prevantif nan lavni epi jan ou di a, kritè ISS HD aktyèl yo pa enkòpore byomarkè mouye. Donk mwen panse potansyèlman potansyèl pou elaji kritè ISS HD yo pou etap zewo ak en kote nou ta ka potansyèlman enkli.

Byomarkè mouye tankou PENK ak NfL pou plis stratifye ak divize etap zewo [00:16:00] youn ta ka itil. Epi nan yon aspè konsepsyon esè prevantif ki gen nòm ajiste ak

Avèk plis done sou byomarkè sa yo nan tout nòm nan, nou ta ka potansyèlman gen anrichisman etap yo ki ta ka itil pou rekritman esè klinik yo. 

Doktè Eduardo de Pablo-Fernandez: Ekselan. Wi. Epi mwen panse dènyèman nouvèl la rive jwenn yo. Medya jeneral yo e mwen panse maladi Huntington an tèm de prevansyon e sa ap modifye esè klinik yo pwobableman kèk pa devan kèk nan lòt twoub mouvman newodejeneratif yo ak terapi jenetik ak lòt etid siksè ki te pibliye jiskaprezan. Jis kesyon mwen an, ki kote ou panse lavni esè klinik yo nan maladi Huntington an prale? Epi ki jan ou wè rezilta ou yo ap enfliyanse sa? Epi ki sa ou panse ki pral pwochen pwen enpòtan nan terapi Huntington an?

Doktè Mena Farag: Wi, maladi Huntington an, jaden terapi a te elaji konsiderableman pandan senk a dis dènye ane yo [00:17:00]. Anpil apwòch diferan. Donk, pi lwen pase rediksyon Huntington, gen modulateur épissage. Gen terapi jèn vektè viral, e plis ankò, pi resamman ekspansyon repetisyon CAG somatik ki se yon sib tou pou terapi modifye maladi a jan yo nan pwosesis la.

Mwen panse pandan esè klinik aktyèl yo nan faz dezyèm ak kèk nan faz youn, mwen panse objektif la ak espwa a se pou pwogram sa yo elaji nan faz twazyèm esè yo pi devan. Epi èspere ke ak yon esè modifye maladi ki gen apwobasyon atravè yon kalite kò regilasyon. Men, mwen panse pandan tout sa k ap pase a, reflechi davans sou konsepsyon esè prevantif nan lavni an vrèman enpòtan.

Si nou vle eseye anpeche oswa ralanti pwogresyon maladi a nan gwoup moun ki pa gen sentòm klinikman ak presimptomatik, tankou moun ki nan etap zewo ak en HD ISS. Epi mwen panse pou nou ka fè pa nan direksyon sa. Se la etid obsèvasyonèl longitudinal [00:18:00] yo, tankou etid jèn adilt yo, enpòtan anpil paske pou kò regilasyon yo ka vrèman aksepte byomarkè kòm pwen final ranplasan, yo bezwen jije yo gen chans pou predi benefis klinik.

Epi. Lè ou panse sou etap byen bonè sa yo, pwen final klinik tradisyonèl yo tankou, UHDRS konpoze a, ki aktyèlman itilize kòm yon pwen final nan. Nan esè klinik aktyèl yo nan etap de ak twa, esè sa yo pa pwen final sa yo pa enpòtan pou etap zewo ak en lè pa gen okenn siy klinik.

Se poutèt sa vrèman kote byomarkè objektif tankou byolikid, byomarkè ak makè newoimajri yo vrèman enpòtan. 

Doktè Eduardo de Pablo-Fernandez: Mèsi anpil. Mwen panse se yon peyizaj ki pwomèt anpil pou rechèch sou maladi Huntington nan ane kap vini yo. Mèsi anpil Mena pou tan ou jodi a, mwen te gen Mena Farag nan Enstiti Neuroloji UCL Queen Square nan Sant Maladi Huntington an.

Mwen espere ou jwenn podcast la enteresan epi mwen ta ankouraje tout lektè yo pou li atik konplè ki pibliye nan Movement Disorders Journal la. Orevwa pou kounye a.

Doktè Mena Farag: Mèsi. [00:20:00]